Peter es ahora un adulto que vive completamente solo, tras haberse borrado voluntariamente de la vida y los recuerdos de sus seres queridos. Luchando contra el crimen en una Nueva York que ya no conoce su nombre, se ha dedicado por completo a proteger su ciudad: un Spider-Man a tiempo completo. Pero a medida que las exigencias sobre él se intensifican, la presión desencadena una sorprendente evolución física que amenaza su existencia, al tiempo que un nuevo y extraño patrón de crímenes da lugar a una de las amenazas más poderosas a las que se ha enfrentado jamás.