Gru y los minion regresan en Mi villano favorito 2 con un nuevo villano y nuevos personajes pero con la misma diversión. En esta segunda parte, Gru se ha comprometido en su nuevo papel de padre y se encuentra ajustándose a una vida honesta mediante un nuevo negocio de mermelada. Pero todo da un giro cuando es robado el potente mutágeno PX-14 de un laboratorio secreto en la Antártida, y la Liga Anti-Villanos recluta a Gru para que use sus conocimientos como ex supervillano y ayude a investigar y encontrar al culpable. Con la ayuda de sus inseparables minion y la atractiva e intrépida agente Lucy Wilde, Gru emprenderá una nueva aventura, esta vez del lado de los buenos, para atrapar al principal sospechoso: El Macho, el cual se creía muerto. Y todo mientras lidia con que sus hijas, Agnes, Edith y Margo, están creciendo demasiado rápido y que ésta última empieza a tener problemas de amor.